Dopo aver ottenuto nel 1979 la laurea in giurisprudenza, iniziò la sua carriera nel mondo del lavoro come dirigente d'azienda. Nel 1980 inizia la sua attività politica nella Democrazia Cristiana, come consigliere comunale a Bologna, fino all'elezione alla Camera dei deputati nel 1983. Prima delfino di Antonio Bisaglia, con la sua scomparsa divenne fra i più stretti discepoli di Arnaldo Forlani, che, dopo essere arrivato alla segreteria del partito, scelse il giovane e promettente Casini nella direzione nazionale.
Nel 1993, con l'inizio del periodo di rinnovamento della Democrazia Cristiana di Mino Martinazzoli, che risultava provata da una serie di scandali, dalle indagini di Mani pulite e aveva ottenuto delle sensibili perdite di consenso, insieme a Clemente Mastella, Casini prende posizioni non in linea con la politica del partito, essendo favorevole a un'alleanza con la Lega Nord di Umberto Bossi, il Movimento Sociale Italiano di Gianfranco Fini e la nuova formazione politica di Silvio Berlusconi, nel quadro di una ipotesi che prevedeva, con la legge Mattarella che cambiava il sistema elettorale in senso maggioritario, la possibile formazione di un bipolarismo, cioè di due grandi coalizioni alternative. Motivato anche dal timore che la Democrazia Cristiana, alimentata dalla sua ala di sinistra, arrivi a stringere alleanze con il Partito Democratico della Sinistra di Achille Occhetto, si allontana dal partito. Così sotto la guida di Mastella e Casini, mentre Martinazzoli fa nascere il Partito Popolare Italiano, in polemica con il partito fu fondato il 23 gennaio 1994 il Centro Cristiano Democratico (o CCD).
Venne eletto per la prima volta nel 1994 al Parlamento Europeo e nella successiva legislatura del 1999, iscrivendosi al gruppo del Partito Popolare Europeo. In ambito nazionale, rieletto nella quota proporzionale nella XII legislatura, appoggia il primo governo del suo alleato Berlusconi, e con lui non votò il successivo governo Dini. Per l'elezioni politiche del 1996 presenterà il suo partito in una lista al proporzionale insieme ai Cristiani Democratici Uniti di Rocco Buttiglione, ma il Polo delle libertà perse, e il suo partito partecipò all'opposizione ai governi dell'Ulivo, in cui si verificò anche la rottura con Mastella e parte del partito, che entrerà in alleanza con il centrosinistra.
Con la vittoria nella successiva legislatura della sua coalizione, il 31 maggio 2001 viene eletto Presidente della Camera dei deputati.
Durante la sua presidenza,Marco Biagi gli scrive per comunicargli i suoi timori per non avere una scorta adeguata. Biagi verrà ucciso dalle Brigate Rosse il 19 marzo 2002.
Nel 2002 CCD e CDU, insieme con Democrazia Europea, si fondono nell'UDC.
Il 19 ottobre 2005, è stato eletto Presidente dell'Unione Interparlamentare durante la centotreesima assemblea di Ginevra.
Il 28 gennaio 2006 viene eletto presidente dell'Internazionale Democristiana (IDC) succedendo a José María Aznar.
Nella campagna elettorale per le elezioni politiche del 2006, Casini si è posto in prima linea, promuovendo la possibilità, insieme a Gianfranco Fini (ma in disaccordo con un altro importante alleato della Casa delle libertà, la Lega Nord), di una loro possibile alternativa, in caso vengano raccolti un numero di voti maggiore rispetto a quelli di Silvio Berlusconi, per la carica di Presidente del Consiglio dei Ministri. L'UDC decide di presentare il suo cognome nel nuovo simbolo del partito. Al deposito del programma è stato, però, Silvio Berlusconi a essere designato capo della coalizione.
Durante il III Congresso dell'UDC che si è svolto a Roma dal 13 al 15 aprile 2007 Casini ha chiesto esplicitamente ai delegati di consolidare la linea perseguita dal partito negli ultimi tempi, a guida di Casini e Cesa, dichiarandosi indipendenti dalla Casa delle Libertà e di intraprendere iniziative autonome nell'opposizione al centrosinistra; contrapponendosi così a Carlo Giovanardi il quale ha chiesto una riapertura del dialogo con la CdL in nome del comune essere alternativi alla sinistra e di avviare un percorso di alleanza e collaborazione con tutti i soggetti che aderiscono al Partito Popolare Europeo e si richiamano all'area politica di centro.
La linea di Casini è risultata la più convincente tanto che Cesa è stato riconfermato segretario con l'86% dei delegati, mentre Giovanardi riceve il 14%. Nelle conclusioni, Casini definisce l'UDC non come il fine, ma come il mezzo per la costruzione di un partito dei moderati che abbia come riferimento il PPE, confermando le posizioni del partito sull'azione parlamentare e sulla distinzione rispetto agli altri partiti del centrodestra. Per fare ciò Casini sta tessendo alleanze con la DcA, con Rifondazione Democristiana e probabilmente anche con l'UDEUR di Mastella.
Domenica 9 settembre 2007, all'indomani della manifestazione del V-Day, la definisce come «la più grande delle mistificazione», una manifestazione «di cui dovremmo tutti vergognarci» ed accusa i manifestanti -che avevano espresso dissenso nei confronti della Legge 30- di aver attaccato la memoria del giuslavorista Marco Biagi ucciso nel 2002 dalle Nuove Brigate Rosse.
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